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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

不确定性犹存 绿色转型不易——2023年世界能源形势前瞻******

　　2023年，在地缘冲突、气候变化、汇率波动等多种因素影响下，全球能源安全不确定性将依然存在。

　　这场能源危机从去年延续至今，引发一些国家燃料短缺、企业倒闭、经济运行放缓，不仅迫使相关国家调整能源政策，而且可能促使国际能源格局深刻变化。

　　能源危机引发连锁反应

　　去年以来，全球能源供需矛盾急剧恶化，国际能源价格波动频繁，市场行情充满不确定性。

　　“这是第一次真正意义上的全球性能源危机，冲击广度和复杂性前所未有。”国际能源署日前发布的《2022年世界能源展望》报告开篇这样写道。

　　作为重要能源生产国、出口国，俄罗斯在全球能源市场中举足轻重。乌克兰危机升级后，美西方对俄发起严厉制裁，导致能源供应遇阻、价格飙涨并引发高通胀等连锁反应。

　　欧洲智库布鲁盖尔研究所不久前发布的统计数据显示，欧洲电力和天然气批发价格与2021年相比已上涨15倍，如果仅靠政府补贴而不采取其他措施应对，在能源价格回落前欧洲国家补贴费用或将高达1万亿欧元。

　　这次危机凸显国际能源供应结构的脆弱性。以天然气为例，由于来自俄罗斯的天然气锐减，欧洲进口液化天然气比例显著升高。然而，习惯通过管道进口天然气的欧洲国家，并没有足够的液化天然气储存设施。

　　数据显示，乌克兰危机升级前，欧盟30%的石油、45%的天然气和46%的煤炭来自俄罗斯。欧盟想要改变这种能源供应结构，并非短期内就能实现。

　　能源价格飙升不仅困扰欧洲，更引发全球连锁反应。液化天然气价格飙升，日韩等经济体想方设法节电同时，考虑重启核电；印度煤炭进口数量一度创历史新高；不少能源依靠进口的新兴经济体、欠发达经济体不得不与发达经济体高价竞购能源。这种状况也引发全球能源市场激烈重构，美国能源出口商利润暴增，北非等天然气储量较高地区也在试图增加出口。

　　欧洲能源危机及其连锁反应加剧全球大宗商品价格波动，众多国家通货膨胀率飙升，一些国家经济困境进一步加深。

　　能源价格短期或保持高位

　　除非地缘政治因素和全球供求关系出现根本变化，未来能源价格仍将在一段时间内保持高位，能源供应紧张局面将持续。

　　国际能源署执行干事法提赫·比罗尔此前表示，欧盟2023年可能面临约270亿立方米的天然气缺口，约占欧盟天然气基准总需求的6.8%。国际能源署预计，全球原油市场供应也可能在2023年第三季度出现大幅短缺的局面，带动伦敦布伦特原油期货价格升至每桶100美元附近。

　　世界银行近日发布的《大宗商品市场展望》预计，2023年全球原油、天然气和煤炭等主要能源价格将有所下降，但仍将远高于过去5年的平均水平。

　　美国标普全球商品洞察公司日前发布的《2023年能源展望》报告提到，尽管天然气、煤炭、原油等能源大宗商品价格2023年将有所下滑，但欧洲电力市场紧张局面不会有明显改善，电力市场结构性改革将成为欧洲各国2023年重要议程。

　　未来数年，俄罗斯油气生产和出口受限将导致全球天然气供应持续处于短缺状态，加之碳达峰碳中和行动引发的化石能源投资意愿低迷，以及可再生能源比重上升，全球能源供应的稳定性将明显降低，甚至会频繁出现轻度供应短缺危机。

　　高昂的能源成本或将推动不少欧洲国家能源密集型企业减产、停产或转移生产。德国伊弗经济研究所工业经济中心负责人奥利弗·法尔克表示：“如果能源价格长期保持高位，一些行业将离开德国。”

　　能源转型远水难解近渴

　　不少专家认为，能源价格飙升将迫使欧洲加快能源转型，“被动”引入更多绿色能源，但能源转型眼下还难以根本化解能源危机。

　　2022年5月，欧盟宣布将在5年内增加2100亿欧元投资，支持加快绿色能源发展。该方案的内容包括推动节约能源、能源供应多元化、加速可再生能源发展等。这一方案还提出将欧盟2030年的能效目标从9%提高到13%，同时到2030年将可再生能源在欧盟能源消费中的比重从40%提高至45%。

　　英国《经济学人》刊文表示，大多数国家在2023年将采取措施，短期内加大针对传统化石能源的投资，以确保能源供应安全，同时采取长期措施，调整国家主导的产业政策，加速可再生能源的发展。

　　国际能源署日前发布的《2022年可再生能源》报告预计，受能源危机推动，各国可再生能源设备安装明显提速，未来5年全球装机增量有望接近此前5年增量的两倍，其中光伏发电和风能将贡献新增发电能力的90%以上。比罗尔表示，当下的能源危机或将成为全球能源系统更清洁、更安全的历史转折点。

　　不过，也有专家认为，尽管能源价格飙升在一定程度上能够加速向可再生能源转型，但就目前能源危机状况而言，短期内对传统能源的依赖有可能不降反增，绿色可再生能源“远水解不了近渴”。

　　（新华社北京1月10日电 记者宿亮、许苏培）

　　《光明日报》（ 2023年01月12日 12版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）